322 Tage im Jahr ist der Vielflieger Ryan Bingham (George Clooney) in der Luft oder in Airporthotels unterwegs. Seine Mission: Er soll Mitarbeitern in den USA ihre Entlassung mitteilen, weil ihre Vorgesetzten sich das nicht selbst trauen. Ryan selbst geht es dabei aber um etwas ganz anderes: Er will es als siebter Mensch schaffen, die 10 Millionen-Meilen-Vielflieger-Grenze zu knacken.
Aber dann kommt doch alles anders: An einem Flughafen lernt er seine Seelenverwandte kennen, die Geschäftsfrau Alex (Vera Farmiga), die eine Seite in ihm berührt, die Ryan längst vergessen glaubte.
Allerdings droht im gleichen Moment, sein bisher so geordnetes Leben aus den Fugen zu geraten: Ryan soll künftig weniger fliegen und mehr am Schreibtisch arbeiten. Wie soll eine Lebemann und Freigeist wie Ryan das bloß hinbekommen?
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